home *** CD-ROM | disk | FTP | other *** search
/ The Arsenal Files 6 / The Arsenal Files 6 (Arsenal Computer).ISO / health / med9605a.zip / M9650104.TXT < prev    next >
Text File  |  1996-03-09  |  3KB  |  49 lines
  1.        Document 0104
  2.  DOCN  M9650104
  3.  TI    Synthesis and structure-activity relationships of
  4.        phenylenebis(methylene)-linked bis-tetraazamacrocycles that inhibit
  5.        human immunodeficiency virus replication. 2. Effect of heteroaromatic
  6.        linkers on the activity of bicyclams.
  7.  DT    9605
  8.  AU    Bridger GJ; Skerlj RT; Padmanabhan S; Martellucci SA; Henson GW; Abrams
  9.        MJ; Joao HC; Witvrouw M; De Vreese K; Pauwels R; De Clercq E; Johnson
  10.        Matthey Pharmaceutical Research, West Chester,; Pennsylvania 19380, USA.
  11.  SO    J Med Chem. 1996 Jan 5;39(1):109-19. Unique Identifier : AIDSLINE
  12.        MED/96136793
  13.  AB    A series of bicyclam analogs connected through a heteroaromatic linker
  14.        have been synthesized and evaluated for their inhibitory effects on
  15.        HIV-1 (IIIB) and HIV-2 (ROD) replication in MT-4 cells. The activity of
  16.        pyridine- and pyrazine-linked bicyclams was found to be highly dependent
  17.        upon the substitution of the heteroaromatic linker connecting the cyclam
  18.        rings. For example, 2,6- and 3,5-pyridine-linked bicyclams were potent
  19.        inhibitors of HIV-1 and HIV-2 replication, whereas the 2,5- and
  20.        2,4-substituted pyridine-linked compounds exhibited substantially
  21.        reduced activity and, in addition, were found to be highly toxic to MT-4
  22.        cells. We have subsequently discovered that these effects are not
  23.        unique; amino-substituted linkers also have the potential to deactivate
  24.        phenylenebis(methylene)-linked bicyclams. A model is proposed to explain
  25.        the deactivating effects of the pyridine group in certain substitution
  26.        patterns based on the ability of the pyridine nitrogen to participate in
  27.        pendant conformations (complexation) with the adjacent azamacrocyclic
  28.        ring, which may involve hydrogen bonding or coordination to a transition
  29.        metal. The introduction of a sterically hindering group such as phenyl
  30.        at the 6-position of the 2,4-substituted pyridine-linked bicyclam
  31.        appears to prevent pendant conformations, providing an analog with
  32.        comparable anti-HIV-1 and anti-HIV-2 activities to the parent
  33.        m-phenylenebis(methylene)-linked bicyclam. The results of this study
  34.        have been used to develop a quantitative structure-activity relationship
  35.        model with improved predictive capability in order to aid the design of
  36.        antiviral bis-azamacrocyclic analogs.
  37.  DE    Antiviral Agents/CHEMISTRY/*CHEMICAL SYNTHESIS/PHARMACOLOGY  Aza
  38.        Compounds/CHEMISTRY/CHEMICAL SYNTHESIS/PHARMACOLOGY  Cell Line  Cell
  39.        Survival/DRUG EFFECTS  Heterocyclic Compounds/CHEMISTRY/*CHEMICAL
  40.        SYNTHESIS/PHARMACOLOGY  Human  Hydrogen Bonding  Hydrogen-Ion
  41.        Concentration  HIV-1/*DRUG EFFECTS  HIV-2/*DRUG EFFECTS  Molecular
  42.        Conformation  Molecular Structure  Spectrophotometry, Ultraviolet
  43.        Structure-Activity Relationship  Support, Non-U.S. Gov't  Virus
  44.        Replication/DRUG EFFECTS  JOURNAL ARTICLE
  45.  
  46.        SOURCE: National Library of Medicine.  NOTICE: This material may be
  47.        protected by Copyright Law (Title 17, U.S.Code).
  48.  
  49.